این پایان نامه در قالب فرمت word قابل ویرایش ، آماده پرینت و ارائه به عنوان پروژه پایانی میباشد.

عنوان : مقايسه اثربخشي دو هفته‌اي و سه هفته‌اي درمان با پردنيزولون در بيماران پورپوراي ايمني ترومبوسيتوپنيك بيمارستان خوانساري

استاد راهنما : دكتر علي‌آرش انوشيرواني، فوق تخصص هماتولوژي و انكولوژي، استاديار دانشگاه علوم پزشكي اراك

اساتيد مشاور : دكتر كامران مشفقي، فوق تخصص هماتولوژي و انكولوژي، استاديار دانشگاه علوم پزشكي اراك

دكتر محمد رفيعي، دكتراي آمار حياتي، استاديار دانشگاه علوم پزشكي اراك

پژوهش و نگارش: دكتر سعيده بخشي، دستيار تخصصي داخلي

مقدمه : ITP اختلال اكتسابي است كه با تخريب پلاكت با واسطه ی ايمني و يا مهار آزاد سازي پلاكتها از مگاكاريوسيتها مشخص مي‌شود. درمان معمول ITP شامل پردنيزولون با دوز mg/kg/day 1 است. بطور معمول استروئيد در حدود 6-3 هفته به بيماران داده مي‌شود. استروئيدها عوارض جانبي زيادي دارند. پردنيزولون بعد از 3-2 هفته باعث افزايش پلاكت مي‌شود و با توجه به اينكه بعد از 2 هفته درمان با پردنيزولون نيازي به taper كردن نمي‌باشد در حاليكه بعد از 3 هفته بايد tapering انجام شود كه ريسك عوارض را افزايش مي‌دهد. در اين مطالعه مقايسه اثربخشي دو هفته‌اي و سه هفته‌اي درمان با پردنيزولون در بيماران ITP انجام گرفته است.

روش كار : اين بررسي يك كارآزمايي باليني است كه به صورت تصادفي انجام شد. 66 بيمار مبتلا به ITP كه به مطب و درمانگاه بيمارستان خوانساري اراك مراجعه نمودند، بطور تصادفي ،يك در ميان، روی رژيم درماني 2 هفته‌اي و 3 هفته‌اي پردنيزولون (mg/kg/day 1) قرار گرفتند و تعداد پلاكت بيماران و عوارض بخصوص پرفشاري خون (HTN) و ديابت (DM) پيگيري و مقايسه شد.

نتايج : در پايان دوره ی درمان، ميانگين تعداد پلاكت در دو گروه درماني (درمان دو هفته‌اي و درمان سه هفته‌اي)، در سطح خطاي 05/0 = a ، اختلاف آماري معناداري نداشت (748/0 = P).

عوارض جانبي در پروتكل درماني دو هفته‌اي 2/15% و در پروتكل درماني سه هفته‌اي 2/18% بود، اگر چه به لحاظ آماري در سطح خطاي 05/0=a ، توزيع عوارض در دو گروه درماني مورد مطالعه يكسان مي‌باشد (000/1 =P).

در هر دو گروه درماني به تفكيك، بين ميانگين سن در دو رده ی  پاسخ به درمان و عدم پاسخ به درمان، اختلاف آماري معناداري وجود نداشت (068/0 = P در درمان دو هفته‌اي و 789/0=   P در درمان سه هفته‌اي). همچنين در سطح خطاي 05/0 = a ارتباط آماري معناداري بين جنسيت و پاسخ به درمان در درمان دو هفته‌اي و سه هفته‌اي ديده نشد (بترتيب 673/0 = P و 000/1= P).

نتيجه گيري : با توجه به نتايج و يافته‌هاي اين مطالعه، بويژه با در نظر گرفتن عدم اختلاف معنادار ميانگين شمارش پلاكت در پايان درمان 2 هفته‌اي و 3 هفته‌اي و با توجه به درصد بالاتر عوارض جانبي در بيماراني كه درمان سه هفته‌اي دريافت كردند، به نظر مي‌رسد درمان دو هفته‌اي ITP به اندازه ی درمان سه هفته‌‌اي كارا و مؤثر باشد، ضمن اينكه كاهش دوره ی درمان به ميزان يك هفته و به تبع آن كاهش عوارض جانبي، نه تنها همكاري و استقبال بهتر بيمار را به همراه خواهد داشت، بلكه از اتلاف منابع مالي و تحميل هزينه به وي خواهد كاست. به هر حال به منظور تعميم اين نتايج به ساير بيماران مبتلا به ITP ، مطالعات با حجم نمونه بيشتر توصيه مي‌شود.

-1- بيان مسئله

پورپوراي ترومبوسيتوپنيك ايمني (نام ديگر آن پورپوراي ترومبوسيتوپنيك ايديوپاتيك است) يك اختلال اكتسابي است كه تنها 2 كرايتريا براي تشخيص اين بيماري مورد نياز است :

• تنها ترومبوسيتوپني وجود داشته باشد و ساير يافته در شمارش كامل سلولهاي خوني (CBC) و لام خون محيطي نرمال باشد.
• ساير شرايط كلينيكي با تظاهرات مشابه مثل لوپوس اريتماتوي سيستميك(SLE) ، سندرم آنتي‌ فسفوليپيد و لوكمي لمفوئيد مزمن (Cll) وجود نداشته باشد، بيماراني كه داراي شرايط فوق مي‌باشند به عنوان مبتلايان به ترومبوسيتوپني ايمني ثانويه در نظر گرفته مي‌شوند(6).

اتيولوژي ITP مشخص نيست ولي به نظر مي‌رسد در اثر عوامل ژنتيكي و اكتسابي باشد(6، 7و8).

بعضي از موارد ITP با عفونتهاي ويروسي قبلي ارتباط دارند، احتمال دارد آنتي‌باديهاي ضد ويروسي توليد شده به صورت واكنش متقاطع بر گليكوپروتئين IIIa / IIb پلاكتها اثر كنند. عفونت با HIV ، HCV ، CMV و VZV ممكن است با چنين آنتي‌باديهايي در ارتباط باشند و بدين ترتيب باعث بروز ITP ثانويه شوند(9).

ITP يك اختلال خونريزي دهنده ی اكتسابي شايع است كه شيوع آن در بچه‌ها بيشتر از بالغين است(10).

شيوع سالانه ITP در بالغين 22 مورد از هر يك ميليون نفر در سال بوده است(11).

شيوع ITP 39 تا 44 نفر در هر ميليون نفر در سال به ترتيب در مردان و زنان بوده است(12).

شيوع ITP در يك مقالة ديگر 100-50 مورد از هر يك ميليون نفر در سال ذكر شده است (13). در بسياري از گزارشات نشان داده شده كه حدود 70% بيماران ITP زن هستند و 72% از اين زنان زير 40 سال هستند اما در مطالعه ی دانمارك اختلاف جنس در شيوع ITP فقط در افراد زير 60 سال است(11).

اختلاف مشخصي در علايم باليني ITP بين بيماران وجود ندارد، اگر چه شروع ITP ممكن است حاد و ناگهاني باشد، اغلب موارد شروع موذيانه‌اي دارد(14). خونريزي در بيماران علامتدار مي‌تواند از پتشي و كبود شدگي آسان تا انواع خونريزي شديد باشد و علايم خونريزي ترومبوسيتوپني بيشتر به صورت خونريزي‌ جلدي مخاطي است(14).

در بيماران با ترومبوسيتوپني ناشي از ITP پتشي، پورپورا، كبود شدگي آسان، اپيستاكسي، خونريزي لثه و منوراژي شايع است، خونريزي گوارشي شديد و هماچوري آشكار نادر و خونريزي داخل مغزي (ICH) خيلي ناشايع است(14) تظاهرات كلينيكي ترومبوسيتوپني خيلي مرتبط با سن است، بيماران مسن‌تر ممكن است علايم خونريزي شديد مثل خونريزي گوارشي و ICH به علت شرايطي مثل HTN داشته باشند (15).

هيچ تست استاندارد طلايي كه بتواند تشخيص ITP را ثابت كند وجود ندارد، تشخيص با رد ساير علل ترومبوسيتوپني مي‌باشد(16).

تنها بيماران با ترومبوسيتوپني شديد (پلاكت كمتر از 20 هزار) بايستي به علت خطر خونريزي درمان شوند(17). درمان معمولاً شامل پردنيزولون با دوز mg/kg/day1 است، قدم اول درمان در ITP پردنيزولون بوده و استروئيد به پيشگيري از خونريزي و كاهش تخريب پلاكت كمك مي‌كند(18).

بيشتر بيماران ITP به درمان با پردنيزولون در طي 2 هفته پاسخ مي‌دهند و پاسخ عمده در طي هفته ی اول درمان مي‌باشد. طول مدت درمان اوليه با پردنيزولون بوسيله پاسخ شمارش پلاكتها تعيين مي‌شود، اگر تعداد پلاكتها سريع نرمال شود پردنيزولون taper و قطع مي‌شود(17).

بطور معمول استروئيد در حدود 6-3 هفته به بيماران داده مي‌شود. بطور معمول با تجويز استروئيد افزايش پلاكت در طي 3-2 هفته اتفاق مي‌افتد(19).

در يك مقالة ديگر ذكر شده كه حدود 66% بيماران پاسخ نسبي يا كامل به استروئيد مي‌دهند و بيشتر اين پاسخ در پايان هفته ی اول ديده مي‌شود(20).

توكسيسيتي با گلوكوكورتيكوئيدها يكي از شايعترين علل ياتروژنيك بيماري مرتبط با بيماري التهابي مزمن است. تعدادي از عوارض جانبي گلوكوكورتيكوئيدها شامل :

عوارض پوستي و بافت نرم مثل پورپورا، عوارض چشم مثل كاتاراكت، عوارض كارديوواسكولار مثل پرفشاري خون (HTN)، عوارض گوارشي مثل گاستريت، عوارض رنال مثل هيپوكالمي، عوارض ادراري – تناسلي (Gu) مثل آمنوره، عوارض استخوان مثل استئونكروز، عوارض عضلاني مثل ميوپاتي، عوارض عصبي رواني مثل افسردگي، عوارض اندوكرين مثل ديابت و عوارض عفوني مثل افزايش ريسك عفونتهاي تيپيك است(21).

توكسيسيتي گلوكوكورتيكوئيدها مرتبط با دوز متوسط مصرف و طول دوره ی استفاده از آنهاست(22).

پس با توجه به عوارض جانبي استروئيدها و با توجه به اثر پردنيزولون در افزايش پلاكت بعد از 3-2 هفته از تجويز آن و با توجه به اينكه بعد از 2 هفته درمان با پردنيزولون نيازي به taper كردن نمي‌باشد در حاليكه بعد از 3 هفته بايد tapering انجام شود كه ريسك عوارض را افزايش مي‌دهد، ما بر آن شديم كه مقايسه‌اي بين درمان 2 هفته‌اي و 3 هفته‌اي پردنيزولون در ITP انجام دهیم.

1-2- كليات

1-2-1- پلاكت  

پلاكتها احتمالاً در اثر جريان خون سينوسهاي مويرگي از مگاكاريوسيتها توليد مي‌شوند. تعداد طبيعي پلاكتهاي خون محيطی450000 – 150000 در میکرولیتراست. عامل اصلي تنظيم كننده ی توليد پلاكت، هورمون ترومبوپويتين (Thrombopoietin) است كه در كبد ساخته مي‌شود. سنتز اين هورمون در اثر التهاب و بويژه تحت تأثير اينترلوكين 6 افزايش مي‌يابد. TPO (ترومبوپويتين) به گيرنده ی خود بر سطح پلاكتها و مگاكاريوسيتها متصل شده و بدين ترتيب از جريان خون برداشته مي‌شود بنابراين كاهش تودة پلاكتي و مگاكاريوسيتي، سطح TPO را افزايش مي‌دهد، TPO حاصل باعث تحريك توليد پلاكت مي‌شود. طول عمر متوسط پلاكتها در گردش خون 10-7 روز است. تقريباً  پلاكتها در طحال قرار دارند، با افزايش اندازة طحال اين ميزان افزايش مي‌يابد، با اين وجود با بزرگ شدن طحال تعداد پلاكتها به ندرت ممكن است به كمتر از ml /40000 برسد. پلاكتها از نظر فيزيولوژيك بسيار فعال هستند اما فاقد هسته مي‌باشند. بنابراين ظرفيت ساخت پروتئينهاي جديد در آنها بسيار محدود است.

اندوتليوم طبيعي عروق با مهار عملكرد پلاكتها در پيشگيري از ترومبوز نقش دارد. با آسيب آندوتليوم عروق اين اثرات مهاري مغلوب واقع شده و پلاكتها عمدتاً از طريق VWF، نوعي پروتئين مولتي مريك بزرگ كه هم در پلاسما و هم در ماتريكس خارج سلولي ساب اندوتليوم جدار عروق وجود دارد، به انتيماي در معرض تماس متصل مي‌شوند. اتصال پلاكتي منجر به توليد سيگنالهاي داخل سلولي مي‌شود، كه منجر به فعال شدن گليكوپروتئين IIIa/IIb پلاكتي و در نتيجه تجمع پلاكتي خواهند شد.

با فعال شدن پلاكتها محتويات گرانولهاي آنها شامل نوكلئوتيدها، پروتئين‌هاي اتصالی – عوامل رشد و عوامل انعقادي آزاد شده و موجب تقويت تجمع پلاكتي و تشكيل لخته خوني مي‌شوند و محيط تشكيل لخته را تحت تأثير خود قرار مي‌دهند. در جريان تجمع پلاكتي، پلاكتهاي بيشتري به محل آسيب فراخوانده مي‌شوند و اين امر موجب تشكيل نوعي ترومبوز پلاكتي انسدادي مي‌شود. ميخ پلاكتي بوسيلة شبكه فيبريني كه همزمان به عنوان محصول آبشار انعقادي توليد شده است، تثبيت مي‌شود.