مقدمه

لیکن پلان یک ضایعه ایمونولوژیک مزمن وشایع درپوست،مخاط،ناخن و فولیکولهای مو می باشد(1) که طی آن لنفوسیتهایT خود واکنشی برعلیه آنتی ژنهای لایه بازال مخاط فعال شده، موجب دژنراسیون آن می شوند.این ضایعه می تواند از یک التهاب خفیف تا تخریب اپی تلیوم و ایجاد زخم های دردناک پیش برود(2) ولی تاکنون روشی برای درمان کامل آن یافت نشده است. شایعترین داروهای مورد استفاده برای این ضایعه کورتیکوستروئیدهای موضعی و سیستمیک هستند(3). میزان شیوع نوع دهانی بیماری از 5/0تا 2/2 درصد متغیر است.لیکن پلان دهانی            (Oral Lichen Planus=OLP) شامل دو جزء سفید و قرمز می باشد. اجزاء سفید و قرمز ضایعه می توانند به اشکال شبکه ای، پاپولر، پلاک مانند، بولوز، اریتماتوز و زخمی باشند(2).لنفوسیتهایTفعال در پاتوژنز بیماری لیکن پلان نقش اساسی دارندو با انفیلتراسیون لنفوسیتی موجب تخریب کراتینوسیتهاو تشکیل ضایعات مخاطی می شوند. دارویMycophenolate Mofetil(MMF) که بطور گسترده در بیماران دارای پیوند اعضا جهت جلو گیری از رد پیوند استفاده میشودیک داروی ایمنو ساپرسیو بوده و عملکرد لنفوسیتهایT را بطوراختصاصی مهار می کند(4).

 مایکوفنولات مفیتیل(MMF) پیش داروی مایکوفنولیک اسید(MPA) می باشد که مهار کننده غیر رقابتی برگشت پذیر آنزیم  Inosine Monophosphate Dehydrogenase(IMPDH) است.این آنزیم نقش کلیدی در سنتز مجددde novo)) نوکلئوتید گوانوزین دارد و مهار شدن آن موجب کاهش نوکلئوتیدهای گوانوزین و افزایش نوکلئوتیدهای آدنوزین گردیده و متعاقبا سنتزDNA  و تکثیر سلولی مهار می شود.بدلیل وابستگی لنفوسیتهای فعال به مسیر سنتزde novo،مایکو فنولیک اسید اثر سیتو استاتیک قابل توجهی بر روی آنها دارد. این دارو تاکنون در درمان انواع بیماریهای پوستی از جمله لیکن پلان پوستی وبیماریهای روماتو ئیدی خود ایمنی بویژه لوپوس موفق ظاهر شده است(5). اخیرا از این دست داروهای ایمنو ساپرسیو در جهت تقلیل دوز و در نتیجه کاهش عوارض داروهای کورتیکوستروئیدی در درمان بیماریهای وزیکولوبولوز خودایمنی استفاده میشود(6).

فرم خوراکی این دارو در درمان پمفیگوس ولگاریس،پمفیگوئید بولوز ،پمفیگوس فولیاسه ،بیماری کراون و پسوریازیس استفاده شده و آن را دارویی مطمئن وکاملا موثر دانسته اند (7). در پژوهشی کارآیی قطره چشمی1درصد MMF را در مطالعات حیوانی مورد بررسی قرار داده اند و استفاده موضعی از این دارو را پس از عمل پیوند قرنیه مفید دانسته اند(8). استفاده از MMF خوراکی ،موجب کاهش علایم  لیکن پلانوپیلاریس مقاوم به درمان،به میزان 83 درصد شده است(9)و در بهبودی کامل ضایعات لیکن پلان اروزیو پوستی موثر گزارش شده است (4). در یک بیمار مبتلا به لیکن پلان دهانی مقاوم به درمان،استفاده از داروی MMF خوراکی ابتدا به صورت ترکیبی با سیکلوسپورین و سپس به مدت دو ماه روزانه دو گرم و دو ماه بعدی روزانه 5/1گرم، سبب بهبودی کامل در نواحی اولسراتیو ضایعات لیکن پلان شده است(10).

MMF در مقایسه با سایر داروهای ایمنوساپرسیو عوارض جانبی کلیوی،کبدی و عصبی بسیارکمتری داردو بخوبی در درمانهای پوستی تحمل شده است (11)و بروز عوارض جانبی کوتاه مدت یا بلند مدت بجز اندکی واکنش گوارشی گزارش نشده است(4)که البته تمامی این عوارض مربوط به فرم خوراکی این دارو می باشد. با این وجود با توجه به شرایط ویژه دهان مانند حضور بزاق وعدم امکان دسترسی راحت به تمامی ضایعات،در این مطالعه از روش دارو رساني مخاط چسب دهاني مایکو فنولات مفیتیل بهره گرفته شده است که با افزايش مدت زمان تماس دارو با ناحیه مورد نظر موجب ايجاد مدت زمان کافي براي جذب دارو در محل می شود و همچنین  قابليت ايجاد غلظتهاي بالايي از دارو را در محل مورد نظر فراهم می کند.ضمنا به علت عدم تاثير دارو روي بافتهاي سالم اطراف محل درگيري،عوارض جانبي روي بافتهاي سالم ایجاد نمی کند.مهمتر اینکه بدليل تمرکز دارو در ناحيه آسيب ديده، دوز بسيار کمتری از دارو بکار می رود.تمامی این موارد ازمزایای آن بر ساير روشهاي دارو رساني مشابه نظير محلولها، ژل ها، پمادها و اسپري هاي دهاني میباشد(12).

لذا با توجه به موثر بودن MMF بر روی لیکن پلان و اثرات جانبی اندک گزارش شده از MMF و همچنین مزایای استفاده از روش دارو رسانی مخاط چسب ، هدف از این بررسی استفاده از فرم مخاط چسب (mucoadhesive) داروی مایکوفنولات مفیتیل برای اولین بار، در کاهش علائم ضایعات لیکن پلان دهانی می باشد که در یک نمونه از جامعه ایرانی مورد ارزیابی قرار می گیرد.

فرضيات طرح :

مایکوفنولات مفیتیل مخاط چسب بر روی سوزش و اندازه ضایعات لیکن پلان اولسراتیو تاثیری ندارد.

 اهداف طرح :

الف) هدف كلي طرح :

 بررسی تاثیر داروی مخاط چسب مایکوفنولات مفیتیل در تخفیف علایم لیکن پلان اولسراتیو دهانی

ب) اهداف اختصاصي طرح :

1)تعیین اثر مخاط چسب حاوی مایکوفنولات مفیتیل در کاهش سوزش ضایعات لیکن پلان اولسراتیو دهانی

2)تعیین اثر مخاط چسب فاقد مایکوفنولات مفیتیل در کاهش سوزش ضایعات لیکن پلان اولسراتیو دهانی

3) تعیین اثر مخاط چسب حاوی مایکوفنولات مفیتیل دراندازه  ضایعات لیکن پلان اولسراتیو دهانی

4) تعیین اثر مخاط چسب فاقد مایکوفنولات مفیتیل دراندازه  ضایعات لیکن پلان اولسراتیو دهانی

5)مقایسه موارد 1با2 و 3با4

ج)اهداف کاربردی طرح:

نتایج پژوهش حاضر می تواند در تحقیقات بعدی در زمینه معرفی یک داروی موثر و کم ضرر در درمان لیکن پلان دهانی اولسراتیو کاربرد داشته باشد..

تعريف واژه هاي اختصاصي:

مایکوفنولات مفیتیل(mycophenolate mofetil): یک داروی ایمونو ساپرسیو و پیش ساز اسید مایکو فنولیک می باشد که موجب مهار شدن آنزیمIMPDH شده وبا توقف تولید پورین ها که  برای رشد لنفوسیتهایT  و B ضروری است ،بطور برگشت پذیر سیستم ایمنی را مهار می کند .این دارو بطور گسترده در درمان بیماریهای خود ایمنی مورد استفاده قرار می گیرد (13).

مخاط چسب (mucoadhesive):عوامل مخاط چسب معمولا از پلیمرهای حاوی هیدروژن باندشونده ساخته میشوند که می توانند در فرمولاسیون مرطوب و یا خشک برای اهداف دارورسانی به مخاط بیولوژیکی مورد استفاده قرار گیرندو براي چسبيدن به رطوبت کافي نيز نياز دارند (14).

خلاصه فارسی

زمینه و اهداف: لیکن پلان یک بیماری التهابی نسبتا شایع با اتیولوژی نامعلوم است و خصوصا نوع اولسراتیو آن بعنوان یک بیماری پیش بدخیم شناخته می شود.اما علی رغم این مورد، هنوز درمان شناخته شده ای برای آن وجود ندارد.یکی از داروهای جدیدی که نظر برخی از محققین را به خود جلب کرده است داروی مایکو فنولات مفیتیل Mycophenolate Mofetil(MMF) می باشد.تاثیر این دارو به صورت خوراکی بر روی برخی بیماریها نظیر پمفیگوس ،پمفیگوئید ،بیماری کراون ،پسوریازیس،لوپوس اریتماتوز، لیکن پلان اروزیو پوستی قبلا بررسی شده است.اما تا کنون پژوهشی در زمینه تاثیر شکل مخاط چسب آن روی لیکن پلان دهانی اولسراتیو انجام نشده است.لذا در این پژوهش تاثیر درمانی داروی مایکوفنولات مفیتیل مخاط چسب بر روی اندازه زخم و درد و سوزش بیماران مبتلا به لیکن پلان اروزیو دهانی بررسی گردید.

مواد و روش کار:دراین مطالعه کارآزمایی بالینی ابتدا تعداد 27نفراز بیماران مبتلا به لیکن پلان دهانی مراجعه کننده به بخش بیماریهای دهان و فک و صورت دانشکده دندانپزشکی تبریزکه تمایل به همکاری داشتند انتخاب شدند. از بین این بیماران 10 نفر دارای زخم اولسراتیو دو طرفه بودند و بصورت موردی-شاهدی دوسوکور وارد مطالعه شدند(گروه اول). در 17 نفر ضایعه دو طرف همسان و همخوان نبوده و فقط دارای زخم اولسراتیو یک طرفه بودند و  بصورت قبل و بعد وارد مطالعه شدند(گروه دوم).سپس در گروه اول برای هربیماربه مدت 4 هفته روزانه دوبار داروی"مخاط چسبMMF  دو درصد" در یک سمت و مخاط چسب بدون دارو  در سمت دیگرتجویزگردید.در گروه دوم فقط از داروی مخاط چسب MMFبر روی زخم به ترتیب مذکور استفاده شد. میزان سوزش ضایعات توسط معیارVAS(Visual Analogue Scale) ، اندازه ضایعات به وسیله کولیس دیجیتال،در ابتدای درمان و در طی چهار هفته درمانی بصورت هفتگی اندازه گیری وثبت شده وتغییرات آنها بررسی گردید. در طی درمان 2نفر از گروه اول و 2 نفر از گروه دوم به علت بعد مسافت و عدم توانایی برای رفت و آمد در طول پیگیری های هفتگی،تمایل به همکاری نداشتند و لذا از مطالعه خارج شدند. داده های بدست آمده از مطالعه با استفاده از نرم افزار آماریSPSS v.16 و روش آماری paired t-test مورد بررسی قرار گرفت.

یافته ها :در گروه اول در سمت مورد در ابتدا وانتهای درمان از لحاظ میزان سوزش(P value=0/012)و از لحاظ اندازه زخم  (P value= 0/004)تفاوت معنی دار بوده است. در سمت شاهد، در ابتدا وانتهای درمان از لحاظ میزان سوزش  (P value=0/048)تفاوت معنی دار بوده ولی از لحاظ اندازه زخم  (P value= 0/21)تفاوت غیر معنی دار بوده است. در مقایسه سمت مورد و شاهد در گروه اول، از لحاظ اندازه زخم ،در هفته چهارم، اختلاف معنی دار شد.در گروه دوم نیز در ابتدا وانتهای درمان هم از لحاظ میزان سوزش (P value=0/004)و هم از لحاظ اندازه زخم   (P value = 0/002)تفاوت معنی دار بوده است.در هر دو گروه در پی گیری های هفته اول تا سوم از لحاظ میزان سوزش و اندازه زخم، تفاوت معنی داری وجود نداشت و تفاوت ها در هفته چهارم معنی دار شدند. هیچ عارضه جانبی دارویی از سوی بیماران گزارش نشد.

نتیجه گیری:داروی مخاط چسب مایکوفنولات مفیتیل 2درصد در کاهش علائم بالینی لیکن پلان دهانی اولسراتیو(شامل اندازه زخم و درد و سوزش)موثر است و این تاثیر وابسته به طول مدت درمان می باشد.

کلمات کلیدی: لیکن پلان اولسراتیو، مایکوفنولات مفیتیل، مخاط چسب، درد و سوزش