این پایان نامه در قالب فرمت word قابل ویرایش ، آماده پرینت و ارائه به عنوان پروژه پایانی میباشد
خلاصه فارسی
سیمواستاتین با نام تجاری zocor دارویی است که به طور گسترده در درمان هایپرکلسترولمیا استفاده میشود. سیمواستاتین دارای میزان انحلال در آب ضعیفی است که سبب کاهش بهره درمانی آن می شود،
رفتار حلالیت داروها یکی از جنبه های چالش برانگیز در توسعه فرمولاسیون باقی مانده است.
با توجه به اینکه بسیاری از داروها از محلولیت و میزان انحلال پایینی در آب و به تبع آن از جذب پایین تر و فراهمی زیستی کمتری برخوردارند تکنیک های مختلفی جهت بهبود میزان انحلال آنها مطرح شده است مانند: میکرونیزاسیون،پراکندگی های جامد،تکنیک مایع_جامد،میکروانکپسولاسیون،استفاده از سورفکتانت ها،استفاده از سیکلودکسترین ها،استفاده از کمک حلال ها
پراکندگی جامد به معنی پراکندگی یک یا چند ماده در یک حامل یا ماتریکس بی اثر می باشد.
در این مطالعه پراکندگیهای جامد سیمواستاتین با استفاده از حاملهای مختلف شامل بتا سیکلودکسترین، مانیتول،PVPK30، PEG 400,1000,4000,6000 ،Compritol، Glucire ، HPMC6cps، HPMC15cps و Tween 20,40,60,80 با نسبتهای مختلف (1/0 :1، 5/0: 1، 1:1، 2:1، 5:1) با روشهای ذوبان، تبخیر حلال، اختلاط فیزیکی ساخته شدند.فرمولاسیون های تهیه شده از نظر حلالیت اشباع مقایسه شدند و فرمولاسیونهای منتخب از هر گروه جهت انجام آزمایشهای بعدی در نظر گرفته شدند. در بررسی آماری تمامی فرمولاسیون ها در مقایسه با سیمواستاتین خالص حلالیت اشباع به طور معناداری افزایش یافت. فرمولاسیونهای منتخب شامل: A7، B10 ،C7، D1، E4، F6 بودند.
همچنین سرعت انحلال و جریان پذیری و تراکم پذیری فرمولاسیون های منتخب مورد مطالعه قرار گرفت. فرمولاسیون B10 با توجه به محلولیت اشباع و سرعت انحلال به عنوان فرمولاسیون برتر شناخته شد و به منظور بررسی عدم تداخل دارو- حامل توسط DSC و FTIR آنالیز شد.
در مجموع می توان اذعان نمود که استفاده از روش پراکندگی جامد تکنیک مناسبی جهت بهبود سرعت انحلال سیمواستاتین بوده و کاربرد حاملهای مناسب می تواند تاثیر مثبتی در این راستا داشته باشد.
فهرست:
خلاصه فارسی 1
فصل اول : كليات
1-1 - بیان مسئله و اهمیت موضوع 3
1-2-اهداف : 4
فصل دوم : بررسي متون و مطالعات ديگران
بخش اول: کلیاتی در مورد داروهای کم محلول و روشهای افزایش حلالیت
2-1-1-انحلال و جذب دارو 7
2-1-2- انحلال 9
2-1-3- نظريه هاي انحلال 9
2-1-4- سرعت انحلال 10
2-1-5- طبقه بندي داروها از ديدگاه حلاليت و نفوذ پذيري 11
2-1-6- روشهاي افزايش حلاليت 13
2-1-6-1- استفاده از كمك حلال ها 13
2-1-6-2- استفاده از سورفکتانت ها 14
2-1-6-3- استفاده از سیکلودکسترین ها: 14
2-1-6-4- تنظیم pH : 15
2-1-6-8-4- معایب پراکندگی های جامد 26
2-1-6-8-5- آینده پراکندگی های جامد 27
2-1-6-8-6- ارزیابی کارآیی پراکندگی های جامد در شرایط برون تنی 27
2-1-6-8-7- انتخاب حامل مناسب برای پراکندگی جامد 28
2-1-7- مواد به کار رفته 28
2-1-7-1- سدیم لوریل سولفات 28
2-1-7-2- پلی اتیلن گلیکول (PEG) : 30
2-1-7-3- اتانول: 33
2-1-7-4- پلی وینیل پیرولیدین((PVP : 33
2-1-7-5- هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC) 35
2-1-7-6- گلیسریل بهنات(Glyceryl behenate): 37
2-1-7-7- آویسل 102pH (میکروکریستالین سلولز): 38
2-1-7-8- : Gelucire 43/01 39
2-1-7-9- پلی سورباتها : 40
2-1-7-10- منیزیم استئارات: 41
2-1-7-11- مانیتول 42
2-1-7-11- بتاسیکلودکسترین 44
بخش دوم : سیمواستاتین
2-2- استاتین ها 46
2-2-1- تاریخچه : 46
2-2-2- مکانیسم عمل : 47
2-2-3- سایر اثرات cardioprotective استاتین ها : 48 2-2-4- استاتین ها و عملکرد اندوتلیال : 48
2-2-5- استاتین ها و پایداری plaque : 48
2-2-6- سایر اثرات استاتین ها : 49
2-2-7- سمیت و تداخل استاتین ها : 49
2-2-8- سیمواستاتین 51
2-2-8-1- خصوصیات فیزیکوشیمیایی سیمواستاتین 51
2-2-8-2- مکانیسم اثر 52
2-2-8-3- فارماکوکینتیک : 53
2-2-8-4- عوارض جانبی 53
2-2-8-5- موارد و مقدار مصرف 54
2-2-8-6- موارد احتیاط و منع مصرف 54
2-2-8-7- اشکال دارویی : 54
بخش سوم : بررسی برخی مقالات و مطالعات دیگران در این زمینه
2-3-1 مرور برخی مطالعات دیگران 56
فصل سوم : مواد و روش ها
3-1-مقدمه 60
3-1- دستگاه ها: 61
3-2- مواد 62
3-3- مطالعات پیش فرمولاسیون 62
3-4- روش های ساخت فرمولاسیون های پراکندگی جامد سیمواستاتین 65
3-4-1- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیونهای گروه A 65
3-4-2- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیونهای گروهB 66
3-4-3- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیونهای گروهC 67
3-4-4- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیون گروهD 67
3-4-5- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیون گروهE 68
3-4-6- ساخت سیستم های پراکندگی جامد سیمواستاتین فرمولاسیون گروهF 69
3-5- آزمایشات کنترل فرمولاسیون های پراکندگی جامد تهیه شده 70
3-5-1- حلالیت اشباع 70
3-5-2- مطالعه آماری حلالیت اشباع به منظور انتخاب فرمولاسیونهای برتر 70
3-6- آزمایشات تکمیلی بر روی فرمولاسیون های منتخب 70
3-6-1- تعیین مقدار ماده موثره قرص تهیه شده از فرمولاسیون های منتخب 71
3-6-2- آزمون سرعت انحلال روی فرمولاسیونهای منتخب 71
3-6-3- بررسی شباهت میان فرمولاسیون های منتخب 71
3-6-4- مطالعه جریان پذیری فرمولاسیونهای منتخب 71
3-6-5- تعیین حلالیت اشباع اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای برتر 72
3-6-6- مطالعه جریان پذیری اختلاط فیزیکی فرمولاسیونهای منتخب 72
3-6-7- بررسی طیف های FTIR فرمولاسیون برتر 72
3-6-8- بررسی دیاگرام های حاصل از DSC فرمولاسیون برتر 73
فصل چهارم: نتایج
۴-۱- نتایج حاصل از مطالعات پیش فرمولاسیون 75
4-۲- نتایج آزمایشات کنترل فرمولاسیون های پراکندگی جامد تهیه شده 80
4-2-1. نتایج حاصل از حلالیت اشباع 80
4-2-2. بررسی مطالعات آماری حلالیت اشباع به منظور انتخاب فرمولاسیونهای برتر 85
4-3-آزمایشات تکمیلی بر روی فرمولاسیون های منتخب 93
5-8- نتیجه گیری کلی 120
5-9- پیشنهادات 121 جدول 2-1. خصوصيات فيزيكي و شيميايي ماده دارويي : حلاليت و نفوذپذيري(13) 12
جدول2-2. کنترل pH به وسیله عوامل بافرکننده و اسید / باز قوی(16) 15
جدول 2-3. رابطه ی K Value و وزن مولکولی (49) 34
جدول 3-1. اجزاء سیستم پراکندگی جامد سیمواستاتین (فرمولاسیونهای گروه A) 65
جدول 3-2. اجزاء سیستم پراکندگی جامد سیمواستاتین (فرمولاسیونهای گروه B) 66
جدول 3-3. اجزاء سیستم پراکندگی جامد سیمواستاتین (فرمولاسیونهای گروه C) 67
جدول 3-4. اجزاء سیستم پراکندگی جامد سیمواستاتین (فرمولاسیونهای گروهD ) 68
جدول 3-5. اجزاء سیستم پراکندگی جامد سیمواستاتین (فرمولاسیونهای گروهE ) 68
جدول 3-6. اجزاء سیستم پراکندگی جامد سیمواستاتین (فرمولاسیونهای گروهF ) 69
جدول 4-2- جذب غلظت های مختلف سیمواستاتین در محیط آب مقطر در طول موج ۲39 نانومتر 76
جدول 4-2. نتایج حاصل از محلولیت اشباع سیمواستاتین در آب مقطر در دمای محیط 77
جدول4-3. جذب غلظت های مختلف سیمواستاتین در محیط بافر فسفات با 7 : pH در طول موج nm239 78
جدول 4-3. محلولیت اشباع سیمواستاتین در محیط آب مقطر و دمای محیط از فرمول های گروه A 80
جدول 4-4. محلولیت اشباع سیمواستاتین در آب مقطر و دمای محیط از فرمول های گروه B 81
جدول 4-5. محلولیت اشباع سیمواستاتین در محیط آب مقطر و دمای محیط از فرمول های گروه C 82
جدول 4-6. محلولیت اشباع سیمواستاتین در محیط آب مقطر و دمای محیط از فرمول های گروه D 82
جدول 4-7. محلولیت اشباع سیمواستاتین در محیط آب مقطر و دمای محیط از فرمول های گروه E 83
جدول 4-8. محلولیت اشباع سیمواستاتین در محیط آب مقطر و دمای محیط از فرمول های گروه F 84
جدول 4-10. نتایج حاصل از بررسی محلولیتهای اشباع لیپیدها برای انتخاب بهترین فرمول 85
جدول4-11. انتخاب بهترین فرمولاسیون گروه A 86
جدول 4-12. نتایج حاصل از بررسی محلولیتهای اشباع در هر PEG برای انتخاب بهترین فرمول 87
جدول 4-13. انتخاب بهترین فرمولاسیون گروه B 88
جدول 4-14. نتایج حاصل از بررسی محلولیتهای اشباع در هر HPMC برای انتخاب بهترین فرمول 89
جدول4-15. انتخاب بهترین فرمولاسیون گروه C 90
4-16. نتایج حاصل از بررسی محلولیت های اشباع در PVPK30 برای انتخاب بهترین فرمول 90
جدول 4-17. نتایج حاصل از بررسی محلولیتهای اشباع در هر قند برای انتخاب بهترین فرمول 90
4-18. انتخاب بهترین فرمولاسیون گروه E 91
جدول 4-19. نتایج حاصل از بررسی محلولیتهای اشباع در هر توئین برای انتخاب بهترین فرمول 91 جدول 4-20. انتخاب بهترین فرمولاسیون گروه F 92
جدول4-22. تعیین مقدار ماده موثره در فرمولاسیون های برتر 93
جدول 4-23. درصد آزادسازی سیمواستاتین از داروی بازار در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 94
در دمای C°37،n=3 ،47/2≤ SD 94
جدول 4-24. درصد آزادسازی سیمواستاتین از قرص فرمولاسیونA7 در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 95
جدول 4-25. درصد آزادسازی سیمواستاتین از قرص فرمولاسیون B10 در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 96
جدول 4-26. درصد آزادسازی سیمواستاتین از قرص فرمولاسیونC7 در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 97
جدول 4-27. درصد آزادسازی سیمواستاتین از قرص فرمولاسیونD1 در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 98
جدول 4-28. درصد آزادسازی سیمواستاتین از قرص فرمولاسیونE4 در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 99
جدول 4-29. درصد آزادسازی سیمواستاتین از قرص فرمولاسیونF6در محیط بافر فسفات با 7: pH در دمای C°37 100
نمودار 4-13. نمودار آزادسازی سیمواستاتین ازقرص تهیه شده از فرمولاسیونF6 101
جدول4-30.تعیین جریان پذیری و تراکم پذیری فرمولاسیونهای منتخب 102
جدول4-31. حلالیت اشباع فرمولاسیونهای برتر با روش اختلاط فیزیکی در محیط آب مقطر(°C 25) 103
جدول4-32.تعیین جریان پذیری و تراکم پذیری اختلاط فیزیکی فرمولهای منتخب 103 شکل 2-1. مزیت پراکندگی جامد در مقایسه با قرص و کپسولها(5) 25
شکل 2-2. ساختار شیمیایی SLS (52) 30
شکل 2-3. ساختار شیمیایی PEG (44) 33
شکل 2-4. ساختار شیمیایی PVP (48) 35
شکل 2-5. ساختار شیمیایی HPMC (51) 36
شکل 2-6. ساختار شیمیایی compritol (52) 37
شکل 2-7. ساختمان شیمیایی میکروکریستالین سلولز(57) 39
شکل 2-8. ساختار شیمیایی توئین(61) 41
شکل 2-9. ساختار شیمیایی منیزیم استئارات(63) 42
شکل 2-10. ساختار شیمیایی مانیتول(66) 44
شکل 2-11. ساختار شیمیایی سیکلودکسترین ها(68) 44
شکل 2-12. ساختار شیمیایی سیمواستاتین(45) 52
فهرست نمودارها
عنوان صفحه
نمودار4-1. طیف UV سیمواستاتین مندرج در رفرنس 75
نمودار4-2. نمودار طیف UV نمونه پودر سیمواستاتین 75
نمودار4-3.نمودار استاندارد سیمواستاتین در محیط آب مقطر در طول موجnm239(n=3 ،02/0>SD) 76
نمودار4-6. نمودار استاندارد سیمواستاتین در محیط بافر فسفات با 7 = PH (n=3،012/0>SD) 78
نمودار 4-5. طیف FTIR پودر سیمواستاتین مورد استفاده در مطالعه 79
نمودار4-6 طیف FTIR سیمواستاتین مندرج در رفرنس 79
نمودار4-7 آزادسازی سیمواستاتین از داروی موجود در بازار در محیط بافر فسفات با 7: pH 94
نمودار4-8. آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده با فرمولاسیونA7 96
نمودار 4-9. نمودار آزادسازی سیمواستاتین ازقرص تهیه شده با فرمولاسیونB10 97
نمودار 4-10. نمودار آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیونC7 98
نمودار 4-11. نمودار آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیونD1 99
نمودار 4-12. نمودار آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیونE4 100
نمودار4-14. نمودارمقایسه آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیون های منتخب 101
نمودار4-14. طیف FTIR سیمواستاتین 104
نمودار4-15. طیف FTIRحاصل از PEG4000 104
نمودار 4-16. طیف FTIR حاصل از اختلاط فیزیکی سیمواستاتین و PEG4000 105
نمودار 4-17. طیف FTIR حاصل از فرمولاسیون B10 105
نمودار 4-18. ترموگرام DSC مربوط به سیمواستاتین 106
نمودار4-19. ترموگرام DSC مربوط به PEG4000 107
نمودار4-20. ترموگرام DSC مربوط به اختلاط فیزیکی سیمواستاتین و PEG4000 107
نمودار4-21. ترموگرام DSC مربوط به فرمولاسیون B10 108