عباس میرزا اسکندری در خانوادهای از خاندان سلطنتی قاجار پرورش یافت. پدرش، محمدعلی میرزا، مشهور به شاهزاده علیخان، از مؤسسان انجمن آدمیت، و جدش، محمدطاهر میرزا، (فرزند اسکند میرزا و نوه عباس میرزا نایب السلطنه)، شاه زادگانی دانشآموخته و ادب دوست بودهاند که در آن اوان آثاری را از زبان فرانسه به فارسی برگرداندند.
با شروع دوره پنجم مجلس شورای ملی (بهمن۱۳۰۲)، وی به فراکسیون اقلیت، به رهبری سید حسن مدرس، نزدیک شد و سیاست در زمره جراید متمایل به گروه اقلیت درآمد. در تیر ۱۳۰۳، به دنبال ترور میرزاده عشقی، مدیران روزنامههای وابسته به فراکسیون اقلیت، از جمله اسکندری، حدود سالهای ۱۳۰۵ و ۱۳۰۶ش، مدتی ریاست کابینه وزارت فواید عامه را بر عهده داشت.
در پی انتشار خاطرات آقابکف، در ۱۳۱۰ ش، و افشای این قضیه که جاسوس نمره شانزده دستگاه اطلاعاتی شوروی یکی از شاهزادگان قاجاری است که دارای منصب مهمی در وزارت فواید عامه است اسکندری،با کسان دیگری که در آن کتاب، به تلویح یا تصریح، متهم به جاسوسی شده بودند، بازداشت شدند؛ اما او، پس از چندی، بدون محاکمه آزاد گردید.
اسکندری اتهام جاسوسی خود را توطئه دشمنان خود میدانست و دلیل میآورد که با وجود دشمنی حکومت رضاشاه با او، اگر چنین اتهامی صحت می داشت،سرنوشتی به مراتب بدتر از دیگر متهمان این پرونده که حداقل سه تن از آنان محکوم به مرگ شدهاند در انتظار او بوده است.